嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是当前复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）最受瞩目的挽救治疗手段，可使大约1/3患者获得持续缓解[1,2]，然而其余的2/3 CAR-T治疗失败或CAR-T治疗后复发的患者生存极差[3,4]，因此亟需探索提升CAR-T细胞疗效的手段。

近日，细胞生态海河实验室邹德慧/郑文婷合作团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=10.9）在线发布了题为“Combinational therapy of CAR T-cellHDT/ASCT demonstrates impressive clinical efficacyimproved CAR T-cell behavior in relapsed refractory large B-cell lymphoma”的研究论文（细胞生态海河实验室为第一完成单位）。该研究证实将自体造血干细胞移植与CAR-T细胞疗法联合使用能够显著提升r/rLBCL患者挽救成功率，两者联合使用的安全性良好，并可促进CAR-T细胞的体内增殖和效应分化，降低CAR-T细胞的耗竭程度。

该研究自2017年12月至2022年6月，共入组30例r/r LBCL患者，其中25例成功完成干细胞动员采集及CNCT19细胞（抗CD19 CART细胞，商品名：纳基奥仑赛）制备，并接受了自体造血干细胞移植（HDT/ASCT）联合CNCT19治疗（临床试验注册号NCT04690192）。治疗后最佳客观缓解率为92%，完全缓解率为72%。中位随访27个月，2年无进展生存率和总生存率分别为62.3%和68.5%。治疗期间未观察到≥3级细胞因子释放综合征，仅2例（8%）患者发生≥3级CAR-T细胞相关脑病综合征，经激素治疗后均完全恢复。

此外，该研究采用流式细胞学方法，利用冻存的外周血单个核细胞样本，对比了接受HDT/ASCT+CNCT19联合治疗与接受CNCT19单独治疗患者CNCT19细胞输注体内后的表型差异，发现联合治疗组的患者CD8+和CD4+CNCT19细胞的体内扩增能力均更强，回输1周后分化为CCR7-CD45RO+效应记忆亚群的CAR-T比例更高，回输后4周CNCT19细胞表面表达耗竭分子（PD1、TIGIT）的比例更低，提示联合疗法能够调控CAR-T细胞的体内行为，部分揭示了联合疗法能够提升疗效的潜在机制。

综上所述，联合自体造血干细胞移植与CAR-T细胞治疗可改善CAR-T细胞体内增殖/分化/耗竭状态，提升CAR-T细胞的抗肿瘤效应，该研究成果为CAR-T联合治疗领域的探索再添力证。

细胞生态海河实验室邹德慧教授和郑文婷教授为共同通讯作者，团队成员刘薇、刘微、邹鹤松和陈连婷为共同第一作者。该项目获得细胞生态海河实验室创新基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程和国家自然科学基金等的支持。

原文链接：

https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008857.long

参考文献：

1. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safetyactivity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(1):31-42.

2. Schuster SJ, Tam CS, Borchmann P, Worel N, McGuirk JP, Holte H, et al. Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsedrefractory aggressive B-cell lymphomas (JULIET): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021; 22:1403-1415.

3. Chow VA, Gopal AK, Maloney DG, Turtle CJ, Smith SD, Ujjani CS, et al. Outcomes of patients with large B-cell lymphomasprogressive disease following CD19-specific CAR T-cell therapy. Am J Hematol. 2019; 94:E209-E213.

4. Spiegel JY, Dahiya S, Jain MD, Tamaresis J, Nastoupil LJ, Jacobs MT, et al. Outcomes of patients with large B-cell lymphoma progressing after axicabtagene ciloleucel therapy. Blood. 2021; 137:1832-1835.

撰稿：刘   薇  郑文婷  邹德慧

编辑：赵婉婉

校对：张婷婷

审核：祁健伟  郝    莎