20世纪50年代李敏求和Roy Hertz提出使用绒毛膜促性腺激素β（β-hCG）作为绒毛膜癌的可测残留病变（MRD）标记[1]，之后MRD概念在更多癌症诊断中应用。不可否认MRD和癌症复发率有显著相关性，但关于MRD的信息运用仍有很多待优化空间。例如，细胞生态海河实验室陈俊仁和竺晓凡团队2023年在《Leukemia》杂志发文，提出MRD分析新方法“MRD最坏情况数值”，显著提升儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）复发风险预测灵敏度[2]。此外，当前对于MRD能否指导癌症治疗仍有争议。

2024年4月18日，细胞生态海河实验室陈俊仁团队在《Leukemia》发表观点性文章“Measurable residual disease (MRD)-testing in haematologicalsolid cancers”（细胞生态海河实验室为第一完成单位）。该研究基于大量文献数据，探讨是否有令人信服的数据证明癌症患者的治疗决策应以MRD为指导，即阳性MRD检测结果可否提供足够且有意义的前置时间进行临床干预并显著改变结局。

该研究汇总2013年1月至2023年10月发表在17种高影响因子医学期刊的1510篇MRD相关论文，聚焦于能阐明MRD和复发率之间关系的数据。阐明MRD和复发率之间的关系极其重要：如果在某癌症诊疗场景，MRD只和生存或无进展生存期（PFS）相关但和累积复发率（CIR）无关，那么此时MRD更像是恰好和死亡或疾病进展相关，但所谓的“残留病变”本身可能不是死亡或疾病进展的原因。另外，该研究排除了将“MRD阳性”等同于“复发”的论文，因为如果复发的定义就是MRD阳性，那么当然MRD和复发率相关。该研究最终筛选了符合上述数据要求且队列人数＞50的95篇论文进行深度分析。

针对队列大小进行统计校正后，发现MRD预测血液癌症复发的比值比（OR）平均为3.5，而预测实体恶性肿瘤的OR平均为9.1。MRD预测血液癌症复发的OR和MRD检测时间高度相关。例如，巩固化疗期间或之后做MRD检测的OR为12.8，显著高于诱导缓解期间或之后做MRD检测的OR（数值1.6）。需要注意的是，虽然OR可能超过10，但阳性预测值（PPV）范围极大，介于41%和75%之间。阴性预测值（NPV）虽较高，但也不超过90%。事实上，即使OR数值大，也可能有超过半数的复发患者在之前MRD筛查时为阴性[3,4,5]。

此外，即使MRD和累积复发率相关，也不表示MRD一定可以指导癌症治疗。例如，移植前MRD阳性患者的移植后预后，比移植前MRD阴性患者差[6]，但这个比较分析仍未得知移植前MRD阳性患者应接受移植还是不应接受移植。研究发现，仅18篇论文有对比数据可用于分析基于MRD的治疗方案如何影响复发率。其中5篇论文的数据支持降低MRD阴性患者接受的治疗强度，而1篇论文的数据则显示这样做会增加复发率。另一方面，有7篇论文的数据支持强化MRD阳性患者的治疗，但也有6篇的数据指向不同的结论。

那么，MRD可以指导癌症治疗吗？理想的临床研究是使用随机对照试验（RCT）探究基于MRD调整治疗方案的效果。然而，文献上曾报道的RCT极少，上述18篇中只有7篇是RCT，且均局限于儿童或年轻人的急性淋巴细胞白血病。其中4个RCT的数据支持降低MRD阴性患者的治疗强度，而1个RCT的数据指出这样做会增加复发率。另一方面，只有1个RCT支持加强MRD阳性患者的治疗强度，但有2个RCT的数据指向不同的结论。一言蔽之，基于大规模的文献查找与分析，当前有较多证据显示可以给急性淋巴细胞白血病的儿童或年轻人MRD阴性患者降低治疗强度而仍不影响复发率。不过，对于大部分癌症皆没有强力证据支持强化MRD阳性患者的治疗。

该研究还提出数学框架分析MRD需满足何种条件才能作为临床试验中的复发率替代终点（surrogate endpoint）。

细胞生态海河实验室陈俊仁为通讯作者，合作作者包括张玮、胡钰、颜雯、王甜甜和英国伦敦帝国理工学院Robert Peter Gale。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41375-024-02252-4

参考文献：

1. Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinomarelated trophoblastic tumors with folic acidpurine antagonists. N Engl J Med. 1958;259(2):66-74.

2. Feng Y, Qi S, Liu X, Zhang L, Hu Y, Shen Q, et al. Have we been qualifying measurable residual disease correctly? Leukemia. 2023;37(11):2168-72.

3. Ivey A, Hills RK, Simpson MA, Jovanovic JV, Gilkes A, Grech A, et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. N Engl J Med. 2016;374(5):422-33.

4. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K, Lee M, et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence RiskBenefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1710-7.

5. Ococks E, Frankell AM, Masque Soler N, Grehan N, Northrop A, Coles H, et al. Longitudinal tracking of 97 esophageal adenocarcinomas using liquid biopsy sampling. Ann Oncol. 2021;32(4):522-32.

6. Dillon LW, Gui G, Page KM, Ravindra N, Wong ZC, Andrew G, et al. DNA Sequencing to Detect Residual Disease in Adults With Acute Myeloid Leukemia Prior to Hematopoietic Cell Transplant. JAMA. 2023;329(9):745-55.

撰稿：胡   钰   张   玮    颜   雯   王甜甜

编辑：赵婉婉

校对：张婷婷

审核：祁健伟   郝   莎