衰老相关疾病是老龄化时代人类需要应对的重大挑战，在快速更新的组织中，组织的衰老起始于干细胞的衰老。造血干细胞（HSC）能够生成所有血液细胞并保持自我更新能力。在衰老过程中，HSC功能衰退，表现为：数目增加，重建血液系统的能力减弱，同时呈现髓系分化倾向[1]。HSC衰老是老年贫血、老年人适应性免疫下降以及老年人髓系白血病高发的重要原因[2]。因此解析HSC衰老的分子机制对于深入理解血液系统衰老至关重要。m1A是一种发生在mRNA和tRNA腺苷第一位氮原子上的甲基化修饰，TRMT6/61A复合物是目前已知的最主要的m1A催化酶[3]，然而仍缺少关于HSC中TRMT6/61A及其介导的m1A修饰的相关研究。

2024年1月17日，细胞生态海河实验室王建伟团队与北京大学伊成器团队合作在衰老生物学专业期刊《Nature Aging》（IF=16.6）在线发表了题为“Age-related non-canonical TRMT6/61A signalling impairs hematopoietic stem cells”的研究论文，在国际上首次报导了TRMT6/61A复合物通过甲基转移酶非依赖的形式激活程序性坏死，进而驱动造血干细胞衰老，并且证明靶向抑制程序性坏死信号能够延缓HSC衰老。

该研究发现TRMT6/61A主要在HSC和祖细胞中表达，且在衰老的HSC中表达上调。利用慢病毒介导的过表达和转基因小鼠模型，证实了衰老上调的TRMT6/61A是HSC功能衰退的驱动因素。随后，深入探究了衰老过程中TRMT6/61A损伤HSC功能的分子机制，发现并证实TRMT6/61A以不依赖m1A甲基转移酶活性的形式损伤HSC，同时证明m1A修饰不随HSC衰老改变，并通过生物化学实验证明TRMT6/61A通过结合ANG促进3’-tiRNA-Leu-CAG的生成。接下来，研究者基于转录组分析和生物化学实验证实TRMT6/61A-3’-tiRNA-Leu-CAG通过激活程序性坏死而损伤HSC功能，靶向抑制程序性坏死能够提升HSC功能。最后，研究者证实TRMT6/61A本底甲基转移酶活性是HSC维持不可或缺的，并揭示了CRL4DCAF1泛素降解途径在衰老HSC中失活是TRMT6/61A蛋白累积的原因。

综上，该研究工作从分子→细胞→动物模型三个层次系统阐述了TRMT6/61A在HSC衰老调控中的功能，首次将tRNA代谢与促炎性细胞死亡建立联系，并为靶向干预造血系统衰老提供了程序性坏死这一相对安全的药物靶标。

细胞生态海河实验室王建伟教授和北京大学伊成器教授为共同通讯作者。团队成员何汉卿、王毓倩、张晓婷和李笑雨为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-023-00556-1

参考文献：

1. DE HAAN G, LAZARE S S. Aging of hematopoietic stem cells [J]. Blood, 2018, 131(5): 479-87.

2. ABELSON S, COLLORD G, NG S W K, et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals [J]. Nature, 2018, 559(7714): 400-4.

3. LI X, XIONG X, WANG K, et al. Transcriptome-wide mapping reveals reversibledynamic N-1-methyladenosine methylome [J]. Nature Chemical Biology, 2016, 12(5): 311-+.

撰稿：何汉卿  王建伟

编辑：赵婉婉

校对：张婷婷

审核：祁健伟  周家喜