衰老过程在细胞、亚细胞和细胞核水平上发生显著的转变，端粒磨损和表观遗传修饰是衰老相关的生物过程的突出分子特征[1]。端粒长度与血液疾病风险之间的关系已被广泛研究，然而，这些研究结果存在矛盾[2]。既往研究揭示了在特定的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点的DNA甲基化与实际年龄之间有很强的相关性，针对DNA甲基化年龄的评估，被称为表观遗传时钟[3]。表观遗传时钟的预测通常偏离实际年龄，形成表观遗传年龄加速（EAA）现象[4]。有研究表明，EAA与结肠癌、房颤、糖尿病等疾病的风险增加相关[5]。然而，这种现象尚未在血液系统疾病中进行全面的评估。

2024年3月18日，细胞生态海河实验室张磊/杨仁池团队在《Blood Cancer Journal》（IF=12.8）在线发布了题为“Genetically Determined Telomere LengthRisk for Haematologic Diseases: Results from Large Prospective CohortsMendelian Randomization Analysis”的研究论文（细胞生态海河实验室为第一完成单位），利用前瞻性人群队列的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，通过孟德尔随机化分析揭示了端粒长度与表观遗传年龄加速在血液系统疾病风险中的重要作用。

该研究将端粒长度与表观遗传年龄加速视为暴露因素，将59种血液系统疾病视为结局因素，从IEU OpenGWAS、UK Biobank和FinnGen数据库中获取上述全基因组关联研究汇总数据。首先，进行两样本单变量孟德尔随机化（MR）分析，并采用基于不同模型假设的MR方法及独立的验证数据集予以验证。随后，针对单变量分析中具有统计学意义的疾病结果，进行一系列多变量MR分析，并基于贝叶斯模型平均的结果对端粒长度以及5种表观遗传年龄加速进行危险程度排序。结果发现，由于生殖细胞系遗传变异引起的端粒长度增加通常与10种血液系统恶性肿瘤的患病风险增加相关。基因决定的端粒长度和EAA与几乎所有良性血液病的患病风险无直接相关性。贝叶斯模型平均分析显示，与5种EAA相比，端粒长度与血液疾病的风险具有最强的关联。该研究结果表明了端粒长度作为血液系统疾病风险预测因子或干预靶点的潜在临床应用价值。

细胞生态海河实验室张磊教授为通讯作者。团队成员李阳、陈佳和孙婷为共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41408-024-01035-5

参考文献：

1. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-78.

2. Nogueira BMD, Machado CB, Montenegro RC, MEA DEM, Moreira-Nunes CA. Telomere LengthHematological Disorders: A Review. In Vivo. 2020;34(6):3093-101.

3. Field AE, Robertson NA, Wang T, Havas A, Ideker T, Adams PD. DNA Methylation Clocks in Aging: Categories, Causes,Consequences. Mol Cell. 2018;71(6):882-95.

4. Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkersthe epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet. 2018;19(6):371-84.

5. Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of diseasemortality risk: a systematic reviewmeta-analysis. Clin Epigenetics. 2019;11(1):62.

撰稿：李   阳  陈   佳  孙   婷

编辑：赵婉婉

校对：张婷婷

审核：祁健伟  郝   莎